Questão 2 Fuvest 2021 - 2ª fase - dia 2
A hemocromatose juvenil é uma doença rara que pode ser causada por uma mutação no gene HJV, a qual resulta em proteína hemojuvelina com função comprometida. Nessa condição, o indivíduo acumula muito ferro proveniente da alimentação em seu organismo, o que pode levar à falência de órgãos como o fígado, pâncreas e coração. Diversas mutações já foram associadas a esta forma de hemocromatose juvenil, dentre elas a substituição do aminoácido glicina na posição 320 pelos aminoácidos valina ou alanina (G320V ou G320A) e a formação de códon de parada prematuro. O heredograma a seguir representa uma família na qual há uma pessoa afetada.
a) Cite uma complicação para a saúde humana decorrente da insuficiência de atividade do pâncreas.
b) Pela análise do heredograma, qual é o padrão mais provável de herança genética da hemocromatose juvenil? Justifique sua resposta.
c) Considere a sequência parcial do RNAm da hemojuvelina selvagem (os números acima das trincas de nucleotídeos indicam a correspondência dos aminoácidos):
Considerando apenas um evento de mutação em cada caso, que alteração na trinca 320 do RNAm leva à substituição do aminoácido glicina por: 1) valina; 2) alanina; 3) códon de parada? O que acontece com a estrutura primária da proteína no caso de haver um códon de parada prematuro no RNAm?
a) O pâncreas é uma glândula mista, apresentando tanto uma porção exócrina quanto uma porção endócrina.
A porção exócrina do pâncreas produz e libera, no duodeno (primeira parte do intestino delgado), o suco pancreático, secreção constituída por bicarbonato de sódio, que neutraliza o pH ácido do quimo, e enzimas digestivas, entre as quais as mais importantes são:
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Amilase pancreática, que catalisa a hidrólise do amido.
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Tripsina, que catalisa a hidrólise de proteínas.
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Quimotripsina, que catalisa a hidrólise de proteínas.
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Aminopeptidases, que catalisam a hidrólise de peptídeos menores, a partir da extremidade amino-terminal.
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Carboxipeptidases, que catalisam a hidrólise de peptídeos menores, a partir da extremidade carboxi-terminal.
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Lipase, que promove a hidrólise de triglicerídeos.
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Nuclease, que promove a hidrólise de ácidos nucleicos.
A porção endócrina do pâncreas é constituída pelas ilhotas pancreáticas, ou ilhotas de Langerhans. Cada ilhota é formada por dois tipos celulares especializados: as células alfa e as células beta. As células alfa possuem a função de secretar o hormônio glucagon, que promove o aumento da glicemia, ou seja, o aumento da concentração de glicose no plasma sanguíneo (geralmente em em resposta à situações de jejum). Já as células beta possuem a função de secretar o hormônio insulina, que promove a diminuição da glicemia, ou seja, a redução da concentração de glicose no plasma sanguíneo (geralmente após as refeições).
Portanto, existem duas grandes complicações para a saúde humana decorrentes da insuficiência de atividade do pâncreas:
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Perda da capacidade de hidrólise enzimática no duodeno, devido à pequena quantidade de suco pancreático. Dessa maneira, a transformação do quimo em quilo ficará comprometida, a taxa de absorção de nutrientes orgânicos irá diminuir e o indivíduo apresentará um quadro de desnutrição.
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Perda da capacidade de regulação da glicemia, devido à pequena quantidade de insulina e glucagon liberada pelas ilhotas pancreáticas. Dessa maneira, o indivíduo poderá apresentar quadros de hiperglicemia e hipoglicemia, havendo anormalidades na concentração de glicose no sangue, o que pode provocar tontura, fraqueza e desmaios.
b) Pela análise do heredograma, o padrão mais provável de herança genética da hemocromatose juvenil é autossômica recessiva, por dois motivos:
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Os pais da mulher IV-2, afetada (aa), são normais. Dessa maneira, podemos deduzir que ambos são heterozigotos (Aa) e que ambos transmitiram um alelo recessivo para sua filha. Caso a doença apresentasse herança autossômica dominante, um dos pais deveria ser obrigatoriamente afetado, pois o alelo dominante sempre se manifesta.
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O pai da mulher IV-2 é normal (Aa). Dessa maneira, podemos deduzir que a doença é autossômica e não ligada ao sexo. Se este fosse o caso, o pai da mulher IV-2 deveria ser obrigatoriamente afetado, pois um alelo recessivo ligado ao cromossomo X sempre se manifesta nos homens, que são hemizigotos para tais loci (XaY).
c) Considerando apenas um evento de mutação em cada caso, as alterações na trinca 320 do RNAm, que leva à substituição do aminoácido glicina por valina, alanina ou códon de parada (STOP) são as seguintes:
1) Glicina → Valina
A mutação de substituição que promove a alteração do aminoácido glicina por valina (mutação missense) resulta na troca de uma guanina na segunda posição do códon por uma uracila, como mostrado abaixo:
RNAm selvagem 5’... GUU-GGG-GGA-UGC-UUC ...3’
RNAm mutante 5’... GUU-GGG-GUA-UGC-UUC ...3’
2) Glicina → Alanina
A mutação de substituição que promove a alteração do aminoácido glicina por alanina (mutação missense) resulta na troca de uma guanina na segunda posição do códon por uma citosina, como mostrado abaixo:
RNAm selvagem 5’... GUU-GGG-GGA-UGC-UUC ...3’
RNAm mutante 5’... GUU-GGG-GCA-UGC-UUC ...3’
3) Glicina → Códon STOP
A mutação de substituição que promove a alteração do aminoácido glicina por um códon de parada (mutação nonsense) resulta na troca de uma guanina na primeira posição do códon por uma uracila, como mostrado abaixo:
RNAm selvagem 5’... GUU-GGG-GGA-UGC-UUC ...3’
RNAm mutante 5’... GUU-GGG-UGA-UGC-UUC ...3’
No caso de haver um códon de parada (UGA) prematuro no RNAm, a tradução será interrompida antes que todos os aminoácidos sejam inseridos no polipeptídeo nascente. Portanto, a estrutura primária da proteína formada ao final do processo de tradução pelos ribossomos da célula será menor do que a proteína selvagem (original). Uma proteína menor do que a original provavelmente não terá função, levando ao quadro clínico característico da hemocromatose juvenil.