Questão 7 Unicamp 2026 - 2ª fase - dia 2
Em 2025, um grupo de pesquisadores desenvolveu e aplicou com sucesso uma terapia genética personalizada para tratar um bebê com uma doença rara e grave causada pela deficiência de carbamoil-fosfato sintetase 1 (CPS1). Essa enzima é essencial para o funcionamento do ciclo da ureia. Os principais sintomas do bebê apareceram nas primeiras 48 horas de vida e incluíam sonolência, hipotonia, dificuldade respiratória e níveis extremamente elevados de amônia no sangue.
a) O bebê apresentava duas mutações diferentes no gene que codifica CPS1, uma herdada do pai e outra da mãe, os quais não apresentavam os sintomas da doença. Para tratar esse bebê, a substituição de uma adenina por uma guanina foi realizada pela técnica de edição de base, uma forma precisa de editar o DNA. O alelo paterno mutado resultava em um códon de parada e foi o alvo na edição de base no bebê. Qual é o significado biológico da mutação resultante em um códon de parada? Considerando o provável genótipo dos pais em relação ao gene CPS1, por que eles não apresentam os sintomas da doença?
(Adaptado de https://www.science.org/content/article/gene-editing-therapy-made-just-6-months-helps-baby-life-threatening-disease. Acesso em 25/05/2025.)
b) A deficiência de CPS1 leva ao acúmulo da amônia, um resíduo altamente tóxico no sangue em humanos. Qual é a origem metabólica da amônia? Em condições fisiológicas, o que ocorre com a amônia até ela ser eliminada do corpo?
a) Um códon de parada, também conhecido como códon nonsense ou stop códon, é uma trinca de nucleotídeos no RNA mensageiro (RNAm) que não codifica um aminoácido, mas sinaliza o término da tradução, e portanto, o fim da síntese proteica. O significado biológico dessa mutação é que ela causa a interrupção prematura da síntese da proteína CPS1. O ribossomo interrompe a tradução no ponto da mutação (onde o códon de parada foi criado), resultando na produção de uma proteína (enzima) encurtada, já que possui menos aminoácidos que a proteína funcional normal. É altamente provável que a enzima mutante seja não funcional ou tenha sua atividade gravemente comprometida, impedindo a primeira etapa do ciclo da ureia, o que leva ao acúmulo tóxico de amônia responsável pelos sintomas da doença.
No caso relatado no enunciado, o bebê apresenta a doença grave, sendo que herdou para o gene , um alelo mutante "c1" da mãe e um alelo mutante "c2" do pai. Assim, o bebê possui genótipo "c1c2" para o gene CPS1. O fato de os pais serem assintomáticos indica que a doença segue um padrão de herança autossômica recessiva, afinal, os pais são portadores dos alelos da doença, mas apresentam fenótipo normal para a condição. Assim, pode-se concluir que os pais possuem genótipo heterozigoto (mãe "Cc1" e pai "Cc2"). Isso significa que os pais possuem um alelo dominante normal (funcional) e um alelo mutado (não funcional) para o gene . Os pais não apresentam os sintomas da doença porque um único alelo funcional (dominante "C") do gene é suficiente para produzir a quantidade de enzima CPS1 necessária para catalisar o ciclo da ureia de forma adequada. A presença da cópia normal do gene (alelo dominante) é capaz de compensar o alelo mutado (recessivo), garantindo a desintoxicação da amônia (fenômeno de haplossuficiência).
b) A amônia () é um resíduo nitrogenado tóxico produzido principalmente pelo catabolismo, predominantemente hepático (no fígado), de aminoácidos obtidos a partir da ingestão de proteínas.
Durante o catabolismo (degradação) de aminoácidos, o grupo amino () é removido por processos de desaminação, liberando amônia (que se equilibra com o íon amônio, , no pH sanguíneo). Outras fontes incluem o catabolismo de purinas e pirimidinas e a produção por bactérias intestinais, sendo esta última absorvida pela circulação portal e levada ao fígado para desintoxicação.
Por ser altamente tóxica, a amônia deve ser eliminada rapidamente. Em condições fisiológicas, a principal via para isso é o ciclo da ureia (ou ciclo da ornitina), que ocorre primariamente no fígado. No ciclo da ureia, a amônia é fixada e convertida em ureia (), um composto muito menos tóxico e solúvel em água. A ureia é então liberada na corrente sanguínea, sendo levada até os rins, onde é filtrada pelos néfrons e, finalmente, é eliminada do corpo na urina.